GENTHERAPIE WORDT MOGELIJK EEN BEHANDELOPTIE

Snel doorverwijzen bij vermoeden op LHON

Leber hereditaire opticusneuropathie (LHON) is niet altijd gemakkelijk door de oogarts te herkennen. Tegelijk is het voor de behandeling met idebenon van groot belang om er vroeg bij te zijn. Judith van Everdingen pleit daarom voor snel doorverwijzen naar een van de drie behandelcentra en geeft tips voor het herkennen van LHON.

De zeldzame erfelijke oogaandoening LHON treft in Europa naar schatting 1 op de 30.000 tot 50.000 mensen. ‘In Nederland gaat het om 400 tot 550 mensen’, zegt Van Everdingen. Ze is als oogarts en neuro-oftalmoloog werkzaam bij het Oogziekenhuis Rotterdam. Elk jaar komen er in Nederland ongeveer 10 nieuwe patiënten bij. LHON-patiënten zijn meestal adolescente mannen die een subacute pijnloze visusdaling doormaken. ‘Het is onvoldoende bekend dat de ziekte zowel bij mannen als vrouwen en op élke leeftijd kan optreden. Juist degenen die niet in het standaardplaatje passen, worden niet herkend. Er wordt aanvankelijk gedacht aan neuritis optica. En te vaak wordt geconcludeerd dat de klachten psychosomatisch zijn.’

Instinkers bij diagnostiek

Wat maakt het herkennen van LHON voor oogartsen zo lastig? ‘Ten eerste de zeldzaamheid, maar ook afwezigheid van symptomen zoals pijn. Verder kan het verwarrend zijn als een patiënt aangeeft niet één letter op de letterkaart te kunnen lezen, terwijl je hem daarna in de wachtkamer probleemloos een appje ziet sturen.’ Er zijn nog meer instinkers. ‘Zo treedt bij LHON geen relatief afferent pupildefect op: de pupil reageert normaal op licht. Dit komt doordat de melanopsine-bevattende retinale ganglioncellen gespaard blijven, terwijl de bij het zicht betrokken retinale ganglioncellen ten gronde gaan.’
In een vroeg stadium treden kleurenzien-stoornissen op. ‘Maar patiënten ervaren dat niet zo en ontkennen het. De oogarts moet het actief testen.’ Het coeco-centrale scotoom dat kenmerkend is, wordt in de beginfase alleen gevonden bij een fijnmazig onderzoek van het 10˚-gezichtsveld (HFA 10-2). Met een regulier grover onderzoek wordt het gemakkelijk gemist.

Verschillen met ADOA

LHON heeft een aantal overeenkomsten met autosomale dominante opticusatrofie (ADOA). ‘Maar er zijn ook verschillen, zoals de manier van overerven. De visusdaling verloopt geleidelijker en er is een blauw-geel-kleurenzienstoornis, terwijl deze as bij LHON-patiënten het langst gespaard blijft.’ Ook een visusdaling door intoxicatie of deficiëntie, zoals ernstig vitamine B12-tekort, kan op LHON lijken. De laatste tijd is vitamine B12-tekort door veelvuldig inhaleren van lachgas in het nieuws. ‘Ik heb persoonlijk nog geen patiënten met deze problematiek gezien, maar het zou me niets verbazen als dat nog komt.’

OCT

Welke signalen kunnen oogartsen helpen? ‘Bij fundoscopie kunnen kleine vaatveranderingen en subtiele zwelling van de papil gezien worden, zonder lekkage bij fluorescentieangiografie. Maar bij 20 procent van de patiënten is er geen enkele afwijking zichtbaar.’ LHON is het best te onderscheiden met OCT. ‘Daarmee zie je een verdunning in de retinale ganglioncellaag en in de retinale zenuwvezellaag, in de papillomaculaire bundel. Dit leidt tot een coeco-centraal scotoom in het gezichtsveld met behoud van de periferie.’

Mitochondriële ziekte

LHON ontstaat door een afwijking in het mitochondriale DNA. ‘Dit mtDNA erft rechtstreeks over van moeder op kind’, legt Van Everdingen uit. ‘Pre-implantatiediagnostiek met ivf heeft geen zin omdat elke eicel de fout bevat. In Engeland gebruikt men wel donoreicellen met gezonde mitochondriën waarin de celkernen van de beoogde ouders worden samengebracht.’ De mutatie veroorzaakt een fout in het eerste complex van de oxidatieve fosforylering. ‘Door elektronenverlies wordt minder ATP geproduceerd en komen meer vrije zuurstofradicalen vrij die de retinale ganglioncellen beschadigen. De axonen van de retinale ganglioncellen sterven af, waardoor de oogzenuw aan de temporale kant bleek wordt.’ Dat het perifere gezichtsveld meestal gespaard blijft, kan komen doordat het metabolisme in de rest van de retina veel lager is dan in de energieslurpende gele vlek. ‘Ook zijn de zenuwvezels in de papillomaculaire bundel talrijker en dunner, waardoor ze kwetsbaarder zijn.’
Er zijn risicofactoren die de omslag van drager naar lijder zouden kunnen bespoedigen, zoals roken, bingedrinken en mitotoxische medicatie waaronder antibiotica. ‘Maar ook menopauze, omdat oestrogenen beschermend lijken te werken.’

Spontaan herstel

‘Bij een deel van de LHON-patiënten treedt gedeeltelijk spontaan herstel op: bij mutatie 14484 bijna de helft en bij andere mutaties 8 tot 20 procent’, licht Van Everdingen toe. ‘Er ontstaat een klein helder gaatje in het scotoom dat donut wordt genoemd.’ Het herstel is waarschijnlijk te danken aan de reservecapaciteit in de retina. Slapende retinale ganglioncellen zouden de functie van disfunctionele retinale ganglioncellen overnemen.

Medicamenteuze therapie

Voor LHON is er op dit moment één geregistreerde medicamenteuze therapie: idebenon. ‘Deze sterke antioxidant vangt zuurstofradicalen weg en omzeilt het defecte complex 1 van de ademhalingsketen. In eerste instantie was ik sceptisch, maar onderzoek wees uit dat de kans op klinisch relevant herstel met een factor twee vergroot werd ten opzichte van spontaan herstel. Onze eigen voorlopige resultaten lieten zien dat dit herstel optrad bij 50 procent van onze patiënten met de meest ongunstige mutatie en bij 75 procent van onze patiënten met de meest gunstige mutatie. Dat kan het verschil maken tussen zelfstandig boodschappen kunnen doen of niet. Het is essentieel dat patiënten zo snel mogelijk starten, dus verwijs zo snel mogelijk door! We zien verdachte patiënten binnen een week.’
Mogelijke bijwerkingen van idebenon zijn maag-darmklachten en diarree. ‘In de literatuur worden ook keelklachten genoemd, maar dat ben ik zelf nog niet tegengekomen. De klachten zijn licht tot matig en geen reden om medicatie te stoppen.’ Patiënten in Nederland slikken idebenon gedurende 12 tot 15 maanden. Als er in die periode geen verbetering optreedt, dan wordt de behandeling gestaakt. Het weesgeneesmiddel idebenon behoort tot de dure geneesmiddelen en is onder voorwaarden toegelaten. ‘Er zijn starten stopcriteria gedefinieerd en er is een driemaandelijkse follow-up van deze kleine patiëntengroep’, licht Van Everdingen toe. ‘Het aantal behandelcentra zal dan ook niet worden uitgebreid.’ Binnen Europa gaan momenteel stemmen op voor een langere behandeltermijn.

Studie naar gentherapie

Ook gentherapie wordt wellicht een behandeloptie. ‘Het Oogziekenhuis Rotterdam was zelf betrokken bij een fase III-studie’, vertelt Van Everdingen. ‘De resultaten zijn verrassend omdat zowel de geïnjecteerde als de onbehandelde ogen positieve effecten laten zien. Dit roept uiteraard vragen op: is het een placebo-effect? Of misschien spontaan herstel? Maar inmiddels is in een studie met niet-humane primaten een retrograde transfer naar het placebo-oog aangetoond.’ Er hangt een flink prijskaartje aan deze behandeling, dus er moet zekerheid over de effectiviteit zijn, vindt Van Everdingen. ‘Het wachten is op de verdere uitkomsten.’

Expertisecentra

De behandeling van LHON-patiënten is geconcentreerd in het Maastricht UMC+ (dr. Noël Bauer), UMC Groningen (dr. Jan Willem Pott) en Oogziekenhuis Rotterdam (Judith van Everdingen). ‘We vormen een geografische driehoek in Nederland en werken als één centrum samen, geprotocolleerd en gestandaardiseerd volgens de Nederlandse richtlijn uit 2015. Zo kunnen we data combineren voor wetenschappelijk onderzoek.’
Omdat snelle doorverwijzing van potentiële LHON-patiënten naar een van deze drie expertisecentra essentieel is, doen de centra er alles aan om te zorgen dat oogartsen de ziekte in een vroeg stadium herkennen. ‘We organiseren jaarlijks LHON-nascholing voor oogartsen, houden voordrachten op refereeravonden en congressen en publiceren over dit onderwerp. Uiteindelijk hopen we daarmee zoveel mogelijk patiënten in een vroeg stadium te kunnen helpen.’

CASUS LHON

Een 38-jarige man met een amblyoop linkeroog werd gezien in verband met al 3 weken durende visusklachten van zijn dominante rechteroog. De visus bedroeg rechts 0,7 en links 0,1. Bij funduscopie bleek de papil van het rechteroog licht gezwollen, terwijl de papil van het linkeroog temporaal bleker was. Bij OCT-onderzoek was de retinale ganglioncellaag van het rechteroog subtiel afwijkend in de papillomaculaire bundel (het maantje van Van Everdingen), terwijl links een opvallende centrale verdunning gezien werd. Het gezichtsveldonderzoek toonde rechts een subtiele gevoeligheidsdaling centraal en links een duidelijk coeco-centraal scotoom. Achteraf bleek het amblyope linkeroog in de 6 maanden daarvoor ook een visusdaling te hebben doorgemaakt, die eerder niet was opgemerkt.

Beeld: Marieke de Lorijn

J.A.M. van Everdingen is oogarts gespecialiseerd in neuro-oftalmologie. Sinds 1995 is ze werkzaam bij het Oogziekenhuis Rotterdam. Daar is ze sinds 2012 medisch aanspreekpunt voor de afdeling Neuro-ophthalmologie. Ook is ze bestuurslid van de NOG-werkgroep Neuro-ophthalmologie. Ze ontving van Chiesi Pharmaceuticals, producent van idebenon, financiering voor deelname aan een internationale adviesraad en voor investigator initiated onderzoek.